Obat-obat yang Bekerja pada Sintesis Protein (Translasi)

BAB I

PENDAHULUAN

1.1           LATAR BELAKANG

Di zaman yang modern ini, banyak kemajuan dalam berbagai bidang baik dari segi industri, pangan, dan kesehatan. Tak luput dari kemajuan, ditinjau dari segi kesehatan yakni bertambah majunya perkembangan dari segi kesehatan juga dari pengolahan bahan obat sampai  

Kemajuan segi obat-obatan yang terbuat dari alam, sintetik, maupun semisintetik. Adapula obat-obatan yang mekanismenya menggunakan kerja translasi sel pada tubuh manusia . Cara kerja obat bermacam-macam  ada yang bekerja pada system transport zat, sintesis protein (translasi), sintesis protein (transkripsi), pada system replikasi, dan ada pula yang bekerja pada system sitoskleton. Pada bab kali ini kita akan membahas obat yang bekerja pada sistesis protein (translasi). Dimana pada hal ini translasi merupakan proses penerjemahan urutan nukleotida yang ada pada molekul mRNA menjadi rangkaian asam amino yang menyusun suatu polipeptida atau protein. RNA yang ditranslasi adalah mRNA, sedangkan tRNA dan rRNA tidak ditranslasi.

Banyaknya obat yang bekerja pada system translasi ini membuat suatu mekanisme kerja obat yang berbeda-beda  sehingga menghasilkan efek yang berbeda-beda pula, hal ini dapat dilihat dari beberapa contoh obat seperti halnya entromisin, streptomisin, puromisin, tetrasiklin, dan kloramfenikol.

Dengan dibuatnya makalah ini diharakan mahasiswa dapat lebih mengetahui mmekanisme kerja obat pada masing-masing system khusnya pada sistesis protein pada system translasi.

  

1.2        RUMUSAN MASALAH

1.2.1        Apa itu translasi ?

1.2.2        Bagaimana proses translasi ?

1.2.3        Apa saja obat yang bekerja pada proses translasi ?

1.2.4        Bagaimana kerja antibiotic secara efektif ?

1.3           TUJUAN

1.3.1        Mengetahui pengertian dari translasi

1.3.2        Mengetahui proses translasi

1.3.3        Mengetahui obat-obat yang bekerja pada proses translasi

1.3.4        Mengetahui kerja efektif antiobiotik secara klinis

  

BAB II

PEMBAHASAN

a. Pemberian

Eritromisin basa dihancurkan oleh asam lambung sehingga obat ini diberikan dalam bentuk tablet salut enterik atau ester. Semua obat ini diabsorpsi secara adekuat setelah pemberian per-oral. 

b. Distribusi

Distribusi eritromisin ke seluruh cairan tubuh baik kecuali ke cairan sebrospinal. Obat ini merupakan satu diantara sedikit antibiotika yang bedifusi ke dalam cairan prostat da mempunyai sifat akumulasi unit ke dalam makrofag. Obat ini berkumpul di hati. Adanya inflamasi menyebabkan penetrasinya ke jaringan lebih baik.

c. Metabolisme

Eritromisin dimetabolisme secara ekstensif dan diketahui menghambat oksidasi sejumlah obat melalui interaksinya dengan sistemsitokrom P-450. Eritromisin menghambat sintesis protein yang tergantung RNA. Pada sub unit ribosom 50 S menyekat reaksi-reaksi transpeptidasi dan translokasi. Terdapat bukti yang menggambarkan bahwa eritromisin dapat paling sedikit sebagian menempati suatu tempat pengikatan bersama-sama dengan klindamisin.

d. Ekskresi

Eritromisin terutama dikumpulkan dan diekskresikan dalam bentuk aktif dalam empedu. Reabsorpsi parsial terjadi melalui sirkulasi enterohepatik.

  

2.1 TRANSLASI

 Translasi adalah proses penerjemahan urutan nukleotida yang ada pada molekul mRNA menjadi rangkaian asam amino yang menyusun suatu polipeptida atau protein. RNA yang ditranslasi adalah mRNA, sedangkan tRNA dan rRNA tidak ditranslasi. Molekul Rrna adalah salah atau molekul penyusun ribosom yaitu organel tempat berlangsungnya sintesisi protein, sedangkan tRNA adalah pembawa asam amino yang akan disambungkan menjadi rantai polipeptida.

Beberapa tipe RNA yang disintesis di nukleus pada sel eukariot, yang menarik

sebagai berikut:

1. messenger RNA (mRNA). mRNA kemudian bisa ditranslasi menjadi polipeptida.

2. ribosomal RNA (rRNA). rRNA digunakan untuk membangun ribosom, yaitu mesin untuk mensintesis protein pada saat translasi mRNA.

3. transfer RNA (tRNA), yaitu molekul RNA yang membawa asam amino selama pembentukan polipeptida.

4. small nuclear RNA (snRNA). Transkripsi DNA dari gen menjadi mRNA, rRNA, dan tRNA menghasilkan molekul prekursor dengan struktur yang besar disebut "primary transcripts". Molekul ini harus diproses dalam nukleus untuk menghasilkan molekul fungsional untuk diekspor ke sitosol. Beberapa tahapan proses ini banyak melibatkan snRNA.

5. microRNA (miRNA). Molekul RNA yang sangat kecil (~22 nukleotida) yang terlihat pada regulasi ekspresi mRNA.

Kodon (kode genetik) adalah urutan nukloetida yang terdiri dari 3 nukloetida berurutan sehingga sering disebut sebagai triplet codon yang menyandi suatu asam amino tertentu. Kodon inisiasi translasi merupakan kodon untuk asam amino metionin yang mengawali struktur suatu polipeptida (protein). Pada prokariot, asam amino awal tidak berupa metionin tetapi formil metionin (fMet). Dalam proses translasi, rangkaian nukleotida pada mRNA akan dibaca tiap tiga nukleotida sebagai satu kodon untuk satu asam amino, dan pembacaan dimulai dari urutan kodon metionin.

Translasi berlangsung di dalam ribosom, ribosom disusun oleh molekul-molekul rRNA dan beberapa macam protein. Ribosom tersusun atas dua subunit yaitu subunit kecil dan subunit besar. Pada eukariot, subunit kecil mempunyai koefisien sedimentasi sebasar 30S (unit Svedberg) dan subunit besar 50S, pada eukariot yaitu 50S dan 70S. Pada prokariot, riosom tersebar di seluruh bagian sel, sedangkan pada eukariot ribosom terletak di sitoplsma kususnya pada bagian permukaan membran reticulum endoplasma.

2.2 PROSES TRANSLASI

Proses translasi berlangsung melalaui 3 tahapan utama:

1. Inisiasi (initiation)

2. Pemanjangan (elongation) poli-asam amino

3. Pengakhiran (termination).

2.2.1 Inisiasi

Ada beberapa perbedaan dalam hal proses inisiasi translasi antara prokariot dengan eukariot. Pada eukariot kodon inisiasi adalah metionin, sedangkan pada prokariot adalah formil-metionin/fMet. Molekul tRNA inisiator disebut tRNAiMet. Ribosom bersama-sama dengan tRNAiMet dapat menemukan kodon awal dengan cara berikatan dengan ujung 5’ (tudung) kemudian melakukan scanning transkrip ke arah 3’ (arah 5’􀃆 3’) sampai menemukan start kodon (AUG). selama scanning, ribosom memulai translasi pada waktu menjumpai sekuen konsensus CCRCCCAUGG (R adalah purin: A/G).

Gambar 18. Perbedaan translasi pada prokariot dan eukariot

2.2.2        Pemanjangan (elongation)

Proses pemanjangan polipeptida secara umum mempunyai mekanisme 3 tahapan: 1) pengikatan aminoasil –tRNA pada sisi A yang ada di ribosom, 2) pemindahan rantai polipeptida yang tumbuh dari tRNA yang ada pada sisi P ke arah sisi A dengan membentuk ikatan peptide, 4) translokasi ribosom sepanjang mRNA ke posisi kodon selanjutnya yang ada di sisi A.

Di dalam kompleks ribosom, molekul fMet-tRNA_f ^Met menempati sisi P (peptidil), sisi yang lain pada ribosom, yaitu sisi A (aminoasil), masih kosong pada saat awal sintesis protein. Berpasangannya triplet kodon inisiasi  (AUG/GUG) pada mRNA dengan antikodon pada metionil-tRNA_f^Met di tapak P menentukan urutan triplet kodon dan aminoasil-tRNA_f^Met berikutnya yang akan masuk ke tapak A. Pengikatan aminoasil-tRNA_f^Met berikutnya, misalnya alanil- tRNAala, ke tapak A memerlukan protein-protein elongasi EF-Ts dan EF-Tu. Pembentukan ikatan peptida antara gugus karboksil pada metionil-tRNA_f^Met di tapak P dan gugus amino pada alanil-tRNAala di tapak A dikatalisis oleh enzim peptidil transferase, suatu enzim yang terikat pada subunit ribosom 50S. Reaksi ini menghasilkan dipeptida yang terdiri atas f-metionin dan alanin yang terikat pada tRNAala di tapak A. Langkah berikutnya adalah translokasi, yang melibatkan (1) perpindahan f-met-ala- tRNAala dari tapak A ke tapak P dan (2) pergeseran posisi mRNA pada ribosom sepanjang tiga basa sehingga triplet kodon yang semula berada di tapak A masuk ke tapak P. Dalam contoh ini triplet kodon yang bergeser dari tapak A ke P tersebut adalah triplet kodon untuk alanin. Triplet kodon berikutnya, misalnya penyandi serin, akan masuk ke tapak A dan proses seperti di atas hingga translokasi akan terulang kembali. Translokasi memerlukan aktivitas faktor elongasi berupa enzim yang biasa dilambangkan dengan EF-G. Pemanjangan atau elongasi rantai polipeptida akan terus berlangsung hingga suatu tripet kodon yang menyandi terminasi memasuki tapak A, Sebelum suatu rantai polipeptida selesai disintesis terlebih dahulu terjadi deformilisasi pada f-metionin menjadi metionin.  yang kemudia berlanjut pada proses terminasi.

a) Inisiasi

b) Elongasi

 2.2.3 Pengakhiran (termination)

Translasi akan berakhir pada waktu salah satu dari ketiga kodon terminasi (UAA,UGA,UAG) yang ada pada mRNA mencapai posisi A pada ribosom. Dimana RF₁ yang mengenali kodon UAA atau UAG sehingga rantai kodon tersebut akan terlepas, kemudian RF₂ akan mengenali kodon UAA atau UGA sehingga rantai kodon tersebut terlepas. Proses terminasi ditandai oleh terlepasnya mRNA, tRNA di tapak P, dan rantai polipeptida dari ribosom. Selain itu kedua subunit ribosompun memisah, pada terminasi diperlukan aktivitas dua protein yang berperan sebagai faktor pelepas atau releasing factors, yaitu RF-₁ dan RF-₂ yang bekerja sama dengan RF-₃

2.3      OBAT YANG BEKERJA PADA SISTEM TRANSLASI

2.3.1 ENTROMISIN

Eritromisin dihasilkan oleh suatu strain Streptomyces erythreus. Zat ini berupa kristal berwarnakekuningan, larut dalam air sebanyak 2 mg/ml. Eritromisin larut lebih baik dalam etanol atau pelarut organik. Antibiotik ini tidak stabil dalam suasana asam, kurang stabil pada suhu kamar tetapi cukup stabil pada suhu rendah. Aktivitas in vitro paling besar dalam suasana alkalis. Larutan netral eritromisin yang disimpan pada suhu kamar akan menurun potensinya dalam beberapa hari, tetapi bila disimpan pada suhu 5˚ biasanya tahan sampai beberapa minggu.

FARMAKOKINETIK

e. Resistensi terhadap eritromisin dapat terjadi oleh mekanisme berikut ini :

·         Ketidakmampuan antibiotika untuk menembus mikroba.

·          Perubahan tempat reseptor pada ribosom 50 S.

·          Metilasi adenin.

2.3.2        STREPTOMISIN

Streptomisin yang merupakan antibakteri kelompok aminoglikosida mengikat protein S12 pada subunit kecil ribosom, sehingga menyebabkan ribosom salah menterjemahkan urutan nukleotida mRNA. Pada konsentrasi rendah, streptomisin salah menterjemahkan pirimidin (C dan U) di posisi pertama dan kedua dari kodon mRNA (sehingga C dapat keliru untuk U atau U untuk C), dan salah membaca dari pirimidin untuk A di posisi pertama. Hal ini menyebabkan kesalahan yang konsisten dalam sintesis protein yang menghasilkan pertumbuhan lambat (tapi bukan kematian) dari sel rentan streptomisin. Dalam konsentrasi tinggi, streptomisin sepenuhnya menghambat inisiasi sintesis protein, yang mengakibatkan kematian sel.Sekarang streptomisin jarang digunakan kecuali untuk mengobati tuberculosis. Aminoglikosida lainnya tidak hanya mengikat protein S12 ribosom 30S, tetapi juga mengikat protein L6 ribosom 50S. L6 adalah salah satu protein yang paling dilestarikan dan hadir dalam ribosom dari semua organisme pada atau dekat lokasi elongation-factor binding site

Aminoglikosida, sebagai contoh streptomisin, menambahkan aminoglikan pada reseptor protein spesifik pada subunit 30S mikrobia, kemudian aminoglikosida memblokir aktivitas normal pembentukan peptida, dan terakhir pesan mRNA salah dibaca pada daerah pengenalan ribosom sehingga pada akhirnya dihasilkan protein nonfungsional. 

2.3.3        PUROMISIN

Puromisin. Proses pemanjangan polipeptida dihambat oleh puromisin, mempunyai struktur yang mirip dengan suatu aminoasil-tRNA sehingga dapat melekat pada sisi A ribosom. Jika puromisin melekat pada sisi A, maka selanjutnya dapat membantuk ikatan peptida dengan peptida yang ada pada sisi P dan menhasilkan peptidil puromisin. Peptidil puromisin tidak dapat

melekat kuat pada ribosom sehingga akhirnya terlepas. Hal ini menyebabkan terjadinya terminasi translasi secara prematur. Mekanisme inilah yang menyebabkan puromisin dapat membunuh bakteri dan sel lainnya.

2.3.4        TETRASIKLIN

Berikatan dengan subunit ribosom 30 S bakteri dan mencegah aminoasil-tRNA berikatan dengan tempat A pada ribosom. Efek obat ini bersifat reversible, sehingga apabila obat dikeluarkan bakteri dapat memulihkan sintesis protein dan pertumbuhannya, sehingga infeksi kembali bangkit. Selain itu tetrasiklin kurang baik untuk diserap oleh usus dan kosentrasinya dapat meningkat di sisi usus sehingga terjadi perubahan flora saluran cerna, karena obat ini telah lama digunakan untuk mengobati infeksi pada manusia, dan sebagai bahan tambahan dalam makanan hewan , untuk mencegah infeksi pada hewan. Manusia telah sering menggunakan tetrasiklin sehingga timbul galur bakteri yang resisten terhadap tetrasiklin.

2.3.5        KLORAMFENIKOL

Berikatan dengan subunit ribosom 50 S bakteri dan mencegah pengikatan pada asam amino pada aminoasil-tRNA, sehingga kerja peptidiltransferase terhambat secara efektif. Antibiotic ini hanya digunakan untuk infeksi tertentu yang sangat serius, misalnya meningitis dan deman tiroid. Kloramfenikol mudah masuk ke dalam mitokondria manusia tempat obat itu menghambat  sintesis protein. Pada penderita yang diobati oleh Kloramfenikol , sel susmsum tulang dapat gagal berkembang, dan penggunaan antibiotic ini telah dikaitkan dengan timbulnya diskrasia darah yang fatal, termasuk anemia aplastik.

2.4 ANTIBIOTIK YANG EFEKTIF SECARA KLINIS

Antibiotik yang efektif secara klinis adalah yang menunjukkan toksisitas selektif. Maksud toksisitas selektif adalah antibiotik yang berbahaya bagi parasit namun tidak berbahaya bagi inangnya. Toksisitas selektif terjadi karena obat-obatan antibiotik mengganggu proses atau struktur bakterial yang tidak ada pada sel mamalia. Sebagai contoh, beberapa agen antibiotik bekerja pada sintesis dinding sel bakteri, dan yang lainnya mengganggu fungsi ribosom 70 S pada bakteri tapi tidak pada  ribosom eukariotik 80 S.

Kebanyakan inhibitor translasi protein atau sintesis protein bereaksi dengan kompleks ribosom-mRNA. Walaupun sel manusia juga memiliki ribosom, ribosom pada eukariotik berbeda dalam ukuran dan struktur dari ribosom prokariotik. Konsekuensi yang potensial terjadi dari penggunaan antimikrobia ini adalah kerusakan ribosom mitokondria eukariotik yang mengandung ribosom yang sejenis dengan prokariotik. Dua target pada ribosom yang dapat diganggu adalah subunit 30S dan subunit 50S. Aminoglikosida, sebagai contoh streptomisin, menambahkan aminoglikan pada reseptor protein spesifik pada subunit 30S mikrobia, kemudian aminoglikosida memblokir aktivitas normal pembentukan peptida, dan terakhir pesan mRNA salah dibaca pada daerah pengenalan ribosom sehingga pada akhirnya dihasilkan protein nonfungsional. Tetrasiklin merintangi penempelan tRNA pada situs penerimaan A dan secara efektif menghentikan sintesis lebih jauh. Antibiotik lain menempel pada subunit 50S  dan mencegah pembentukan ikatan peptida dengan menghambat enzim peptidil transferase.

Selain itu, gangguan sintesis asam nukleat juga dapat disebabkan oleh inhibitor kompetitif, sebagai contoh sulfonamide dan trimetoprim. Sulfonamide adalah struktur yang analog dengan asam p-aminobenzoat (PABA) yang merupakan metabolit penting dalam pembentukan asam folat. Sulfonamide masuk ke dalam reaksi dimana terdapat PABA dan bersaing pada sasaran enzim yang aktif. Sebagai hasilnya, dibentuk asam folat analog yang nonfungsional, sehingga pertumbuhan bakteri tertekan. Trimetoprim memiliki struktur yang analog dengan bagian pteridine pada molekul asam folat. Trimetoprim secara selektif menghambat aktivitas dihidrofolat reduktase bakteri, yang mengkatalisis perubahan folat pada bentuk koenzim yang kurang aktif.

BAB III

PENUTUP

3.1 KESIMPULAN

Ø  Translasi adalah proses penerjemahan urutan nukleotida yang ada pada molekul mRNA menjadi rangkaian asam amino yang menyusun suatu polipeptida atau protein. RNA yang ditranslasi adalah mRNA, sedangkan tRNA dan rRNA tidak ditranslasi.

Ø  Berdasarkan proses translasi dibagi menjadi tiga yaitu inisiasi, elongasi, dan terminasi

Ø  Obat-obat yang bekerja pada proses sintesis protein pada translasi adalah entromisin, streptomisin, puromisin, dan tetrasiklin.

Ø  Antibiotik yang efektif secara klinis adalah yang menunjukkan toksisitas selektif. Maksud toksisitas selektif adalah antibiotik yang berbahaya bagi parasit namun tidak berbahaya bagi inangnya.

DAFTAR PUSTAKA

Funatsu G, Wittmann HG. 1972. Journal of Molecular Biology. 68(3):547-50.

Stelzl Ulrich, Christian M. T. Spahn, and Knud H. Nierhaus†. 2000. Selecting rRNA binding sites for the ribosomal proteins L4 and L6 from randomly fragmented rRNA: Application of a method called SERF . Paris : Institute of Physico-Chemical Biology

Yuwono,Triwibowo. 2010 . Biologi Molekuler. Jakarta : Erlangga

Wikipedia.2012.Srtreptomycin. (http://en.wikipedia.org/wiki/Streptomycins Diakses pada tanggal  12 Desember 2012)

Wikipedia. 2012. Translasi. (http://id.wikipedia.org/wiki/Translasi_%28genetik%29 Diakses pada tanggal 28 November 2012)